CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCÉREUSE



I Généralités
Le cancer est la multiplication incontrolee cellules, due a des mutations genetiques (ADN endommage) et, de facon occasionnelle, a une predisposition hereditaire a developper certaines tumeurs.
La majorite des substances chimiotherapiques fonctionnent par arret de la mitose (division cellulaire), en ciblant efficacement les cellules se divisant trop rapidement.
Comme ces substances peuvent endommager les cellules, elles sont dites cytotoxiques.
Certaines de ces molecules provoquent un veritable suicide cellulaire: l'apoptose.
Etant donne que la chimiotherapie affecte la division cellulaire, les tumeurs a forte croissance sont plus sensibles au traitement car une grande partie des cellules tumorales effectuent des divisions cellulaires en continu.
Les substances chimiques utilisees affectent plus efficacement les tumeurs les moins differenciees car generalement, a un plus haut niveau de differenciation, la susceptibilite des cellules a se multiplier diminue.
Autour du centre de certaines tumeurs solides, il n'y a plus de division cellulaire, ce qui rend ces cellules insensibles a la chimiotherapie.
Un autre probleme avec les tumeurs solides est que les agents utilises atteignent rarement le centre de la tumeur.
Pour resoudee ce probleme, on a recourt a la curietherapie et, bien sur, a la chirurgie.

II Définition
La chimiotherapie est l'utilisation de differentes drogues dont le but est de detruire les cellules cancereuses.
Ces drogues ont pour cible le metabolisme cellulaire qui se produit pendant la cinetique cellulaire et se traduit dans la croissance tumorale ; elles ont des modes d'action et de toxicite divers.
Le metabolisme cellulaire etant identique pour toutes les cellules de l'organisme, saines ou cancereuses, la chimiotherapie: concerne sans distinction les cellules normales et les cellules transformees, avec la difference importante que les cellules cancereuses, ayant le plus souvent un metabolisme accelere, fixent plus rapidement et plus intensement les drogues.
En consequence, les tissus sains vont pouvoir reparer plus facilement apres une phase d'intoxi cation par ces drogues.

III Rappels

III.A.Métabolisme cellulaire
Il est base sur les elements suivants:
Les acides nucleiques ADN et ARN formes par des nucleotides.
Les nucleotides composes de bases puriques et pyrimidiques : Adenine, Guanine et Cytosine auxquelles s'ajoutent la Thymine dans l'ADN et l'Uracile dans l'ARN. Elles sont liees par des liaisons hydrogene.
Les proteines entrant dans la synthese des bases puriques et pyrimidiques par l'intermediaire de l'ARN messager, l'ARN ribosomal et l'ARN de transfert.
Tous ces elements sont des cibles pour la chimiotherapie : le blocage ou la perturbation de l'un ou de plusieurs d'entre eux peut aboutir a la mort cellulaire.

III.B.Cycle cellulaire et évolution tumorale
L'ensemble des syntheses se produit pendant l'interphase mitotique qui prepare la Mitose.

III.B.a.Mitose ou phase M
Elle comporte 4 etapes (prophase, metaphase, anaphase et telophase) et dure 1/2h a 1h.
III.B.b.Interphase mitotique
Elle suit la mitose, c'est la phase pendant laquelle les cellules preparent la reproduction suivante qui leur permet de revenir a la phase M.
Pendant l'interphase mitotique, les cellules passent par 3 etapes consecutives denommees phases G1 , S et G2 :

1 La phase G1
Debute apres la mitose, elle correspond a la synthese de l'ARN, des proteines et des enzymes.
Si le cycle de reproduction dure 24h, la phase G1 dure 6 a 8h.

2 La phase S
Continue immediatement la phase G1, c'est la phase pendant laquelle est realisee la synthese de l'ADN, elle dure 8 a 12h.

3 La phase G2
Continue la phase S : pendant cette etape sont synthetisees les proteines du fuseau achromique, elle dure 4 a 6h, a la fin de cette phase la cellule entre en mitose.
Ce cycle caracterise toutes les cellules de l'organisme quelles soient saines ou cancereuses, la duree du cycle est identique mais le taux de cellules en division est excessif.

III.B.c.Le clone de cellules cancéreuses
Ce clone deborde les moyens de defense immunitaire quand il est constitue de plus de 1 million de cellules.
A ce stade, il n'est pas cli ment decelable, mais il va prendre progressivement du volume et passer du stade infracli au stade cli a un rythme qui varie selon le type de cancer.
Cette variation est exprimee dans le temps de doublement c'est-a-dire le delai pour que le nombre de cellules (qui s'exprime dans le volume tumoral) sont multiplies par 2.
Apres un total de 30 doublements, un clone tumoral devient cli ment accessible donc palpable ; il atteint un volume de 1cm, pese 1g et renferme 10 milliards de cellules.
La majorite des formations tumorales sont diagnostiquees quand elles atteignent pres de 6cm, 100g et 6.10^10 cellules apres donc 6 autres doublements seulement.

III.C.Cinétique cellulaire
L'etude des pools cellulaires a permis de mettre en evidence l'asynchronisme des cellules tumorales c'est-a-dire que toutes les cellules ne se reproduisent pad en meme temps.
Parmi les cellules qui se sont reproduites, certaines peuvent :
€€€• Soit reprendre immediatement le cycle,
€€€• Soit marquer un temps d'arret پ} long, de plusieurs jours a plusieurs mois,
€€€• Soit cesser de se reproduire.
Parmi les cellules qui ne se sont pas reproduites, certaines ne se reproduiront plus.
La tumeur cancereuse peut donc etre consideree comme formee de 3 compartiments cellulaires:

III.C.a.Le compartiment prolifératif
Le groupe des cellules en cycle, ce groupe accomplit les syntheses proteiques (GI, S et G2), il est en phase active, donc il est directement sensible a l'action des drogues anticancereuses.

III.C.b.Le compartiment GO
C'est le groupe des cellules a l'arret ou en repos, ces cellules n'accomplissent pas de synthese, ne sont pas accessibles aux drogues.
Par contre, elles sont susceptibles d'entrer en phase G1 c'est-a-dire commencer plus tard les syntheses qui aboutiront a leur reproduction ; elles forment de ce fait un reservoir de cellules cancereuses, non sensibles aux drogues et capables de relancer le cycle.
Selon la formation tumorale etudiee, le compartiment GO peut representer jusqu'a 90% du pool cellulaire.

III.C.c.Le compartiment des pertes cellulaires
C'est le groupe des cellules perdues par necrose, a la suite des reponses immunitaires de l'hote, par exfoliation et par migration metastatique.

IV Drogues anticancereuses
Elles agissent a des niveaux particuliers ou specifiques du metabolisme cellulaire et donc de la cinetique cellulaire. Classees selon leur mode d'action sur les syntheses cellulaires, on citera celles qui sont le plus souvent utilisees dans la sphere orofaciale :
IV.A.Les antimétabolites
€€€• Antifoliques : l'acide folique est une vitamine indispensable a la synthese des bases puriques et pyrimidiques qui entrent dans la composition de l'ADN et de r ARN. Le Methotrexate (MTX) est le chef de fil des antifoliques, il inhibe la synthese de l'acide folique.
€€€• Les antipuriques : la 6 Mercaptopurine (6 MP) ;
€€€• Les antipyrimidiques : le 5 Fuoro-uracile (5FU) tres frequemment utilise.

IV.B.Les drogues agissant sur l'ADN et l'ARN
€€€• Les alcoylants ou alkylants et apparentes :
€€€• Cyclophosphamide ou Endoxan (CPM)
€€€• Cis-diamino-platinum ou Cisplatine ou Cispiatyl (CDDP) et autres derives platines, d'utilisation de plus en plus frequente.
€€€• Antibiotiques anti-ARN : Adriamycine ou Adriblastine (ADM)
€€€• Antibiotiques radiomimetiques : Bleomycine (BLM)

IV.C.Les poisons du fuseau cellulaire
Vincristine ou Oncovin (VCR)

IV.D.Les hormones
€€€• Cortisteroides Prednisone tres frequemment utilisee
€€€• Androgenes, oestrogenes et progestatifs : ils sont specifiques des appareils genitaux et des organes ou caracteres sexuels secondaires.

V Modalités de la chimiothérapie
Les premiers essais de chimiotherapie ont permis de mettre en evidence des elements importants relatifs a son efficacite et a sa toxicite :
€€€• Les drogues sont toxiques aussi bien pour les cellules cancereuses que pour les cellules saines, mais ces dernieres reparent plus facilement.
€€€• Leur efficacite et leur toxicite sont dose dependante
€€€• La toxicite des drogues determine plusieurs types de complications
€€€• Si 2 drogues entrainant une complication identique, sont utilisees ensemble, cette complication est majoree
€€€• L'action des drogues est liee au metabolisme et au cycle cellulaire : elle est pratiquement nulle sur les cellules hors cycle (GO)
€€€• Certaines tumeurs sont resistantes d'emblee, tan disque d'autres, sensibles au debut, peuvent devenir par la suite resistantes
€€€• Certaines drogues agissent mieux selon le type histologique, en general elles agissent mieux sur les carcinomes que sur les sarcomes
€€€• Leur activite est plus importante sur les formations et tissus a developpement plus lent (cellules de l'epithelium digestif, moelle osseuse rouge hematopoietique)
€€€• Certaines drogues ont une efficacite liee au siege de la tumeur, par exemple, le CDDP agit mieux sur les tumeurs de l'appareil genital qu'au niveau de la sphere ORL
€€€• Les tumeurs de la tete et du cou sont moderement ou peu chimiosensibles.

V.A.La polychimiothérapie séquentielle
1. Elle consiste a utiliser plusieurs drogues en association pour contourner les problemes de resistance spontanee et de resistance acquise de la tumeur.

2. L'utilisation en sequences, etalees dans la journee et/ou sur plusieurs jours, et repetees a intervalles reguliers (8 jours a 3semaines) permet de contourner le probleme du cumul de toxicite secondaire, d'ameliorer l'efficacite des drogues en potentialisant leur activite (sur la base du niveau du cycle cellulaire sur lequel elles agissent) et en augmentant les doses administrees.

3. Les sequences comportent souvent 2 ou 3produits, parfois davantage.
Le savoir du chimiotherapeute permet d'appliquer :
€€€• Un recruteur pour augmenter le nombre de cellules en cycle c'est-a-dire faire entrer les GO en phase G1, ce qui les rendra accessibles a l'activite des drogues
€€€• Un (ou de ) cuteur qui perturbera efficacement leur metabolisme (de l'ADN en phase S par exemple)
€€€• Un synchroniseur (qui peut aussi etre le recruteur) qui les menera ensemble a une phase identique, afin d'agir sur un maximum de cellules en meme temps.

4. La chimiotherapie agit avec le meme taux d'efficacite sur une tumeur ; elle reduit le volume tumoral de 50 a 70% apres chaque administration.
Ceci a pour corollaire que le chimiotherapeute doit evaluer et noter regulierement le volume tumoral residuel (dans les 3 plans de l'espace) pour apprecier le nombre de sequences a administrer (a la 3eme en general) afin d'en fixer le nombre optimal selon la strategie retenue, par exemple reduire le volume initial au stade infracli et meme l'amener, quand l'indication existe, au niveau de relais par l'immunotherapie et les moyens de defense immunitaires (1 million de cellules)

5. De nombreux protocoles existent selon le type de cancer, le siege de la tumeur... etc.
Ils sont proposes par les chercheurs, les organisations internationales et les grands centres de recherche pour obtenir le meilleur resultat possible.

V.B.Voies d'administration de la chimiothérapie
Au niveau de la sphere ORL, plusieurs modes d'administration sont employes:
Local : en injection intratumorale ou en lavages preoperatoires ou postoperatoires ; ces derniers ont pour but d'agir sur les cellules cancereuses qui peuvent etre eparpillees dans le champ operatoire a la suite de l'acte chirurgical (biopsie ou exerese) ; ces methodes sont decriees car elles sont peu efficaces, de plus les premieres determinent des necroses tumorales difficiles a controler tandis que les secondes entrainent des problemes de retard de cicatrisation.
Par voie intraveineuse : c'est la methode la plus utilisee
En perfusion intra arterielle : c'est la methode de choix au niveau de la sphere maxillofaciale ; on utilise le catheterisme de l'artere temporale superficielle ou de la carotide externe. Cette tech permet d'administrer les produits dans la region ou siege la tumeur donc de limiter la toxicite dans les autres regions, elle permet de diminuer considerablement la toxicite des drogues et autorise l'utilisation de doses plus elevees que par la voie generale.

VI Complications de la chimiothérapie
Elles resultent de la toxicite des drogues ; elles sont l'expression de leurs activites et sont meme considerees comme le temoin de leur efficacite reelle :
Types de complications et drogues responsables :
• Digestives : ulcerations des muqueuses, anorexie, nausees, vomissements ; causes par MTX, CPM, BLM,
VCR, CDDP.
• Hepatiques : ictere, fibrose hepatique causes par MTX.
• Pulmonaires : fibrose causee par MTX et BLM.
• Cutanees : eruption, pigmentation, coloration et alopecie causees par MTX, CPM (70% des malades), ADM,
BLM et VCR.
• Osseuses : osteoporose causee par MTX
• Renales et vesicales : insuffisance renale, necrose vesicale (CPM)
• Genitales : amenorrhees, azoospermie (CPM)
• Cardiaques : fibrose cardiaque (ADM) chez 30% des patients quand on atteint la dose cumulee de 600mg
• Neurologiques : nevrites, paresthesies, hyperesthesies (VCR)
• Myeloides :
• - VCR est leucopeniante a la fin de la 1ere semaine
• - CPM est leucopeniant entre le 6 et le 15eme jour
• - MTX est leucopeniant entre le 9 et le 15emC jour
• - ADM est leucopeniante vers la 3 semaine
• Reactions allergiques : BLM
• Reactions hyperthermiques : ADM et surtout BLM
La plupart des complications sont reversibles apres arret du traitement (diarrhees, vomissements, alopecie, leucopenie... ) mais certaines ne le sont pas totalement ou laissent des sequelles (ulcerations cutanees, osteoporose, fibrose, necrose vesicale...)

VII Chirurgien dentiste et chimiothérapie anticancereuse
Toute preparation d'un patient a une therapeutique ou une chirurgie se fait dans le cadre d'une concertation prealable qui se traduit dans une fiche de liaison :
1. Cette fiche ayant une valeur legale est documentee par le service demandeur avec au minimum une synthese :
• De l'etat general, du diagnostic, des particularites eventuelles (HIV, hepatites)

• Des explorations (FNS)
• Des traitements en cours
• De toutes autres donnees pouvant influer sur la securite du patient et du personnel soignant ou sur la
qualite de la prise en charge lors des soins et interventions buccodentaires

2. La fiche precisera autant que necessaire la demande exacte du praticien :
• Examen specifique, bilan des foyers infectieux, prise en charge d'urgence ou standardisee
• Preparation a la chimiotherapie
• Eventuellement les conditions, precautions ou recommandations particulieres qui devront etre observees.

3. Elle attestera l'accord du medecin traitant pour la realisation des actes sanglants et pour les modalites de travail prevues :
Avant chimiotherapie :
• Examen buccal et peribuccal soigneux, recherche d'infections cryptiques ou candidose, bilan radiologique global et retro-alveolaires a la recherche de foyers eventuels
• Suppression de tous les foyers infectieux dentaires, parodontaux et prothetiques en etant particulierement attentifs chez les patients qui doivent etre mis en aplasie pour greffe de moelle.

Pendant la chimiotherapie :
• Recherche de signes muqueux accompagnant la chimiotherapie : gingivites, erytheme, petechies, purpura, erosions, ulcerations, gingivorragies, surinfections exprimant la forte immunosuppression ; les produits prescrits seront peu agressifs pour la muqueuse buccale (bains de bouche bicarbonates, antifongiques en local, anesthesique de surface non alcoolises, polyvidone iodee diluee)
• Avant d'intervenir par un acte sanglant : controle des valeurs hematologiques (si GB < 2000/mm 3, NP < 80 000 ; n'intervenir qu'en cas d'urgence) ; modulation des precautions medicamenteuses pre et postoperatoires, hemostase locale, antalgiques et anti-inflammatoires en concertation avec le medecin responsable.
• Retrait des protheses anciennes eventuellement colonisees par les candida albicans. I1 s'agit le plus souvent d'un acte d'urgence pour soulager, evacuer une collection chez des patients n'ayant pas beneficie d'une preparation adequate.
Apres chimiotherapie : la plupart des valeurs hematologiques redeviennent proches de la normale dans des delais relativement courts ; il lui faut cependant retenir que les competences immunitaires ne sont pas entierement rehabilitees et que la chimiotherapie a peut etre entraine des sequelles hepatiques et renales (insuffisances metaboliques, risque hemorragique, risque toxique). Dans ce sens il convient de rester attentifs a tous ces risques et de ne prescrire qu'a bon escient en evitant les medications qui peuvent l'agresser sans benefice certain.

VIII Stratégies anticancereuses et protocoles thérapeutiques
• En raison de son mode d'action et de ses nombreux succes, la chimiotherapie est proposee en premiere intention dans les leucemies, les cancers metastases et les tumeurs dites chimiocurables (sarcome de Burkitt, choriocarcinome, nephroblastomes)
• Dans certaines strategies therapeutiques, elle est utilisee en association avec la radiotherapie (5FU ou CDDPdans le cancer du cavum) ou apres chirurgie (meme complete) pour les metastases occultes, plus rarement avant chirurgie (reduction du volume tumoral, mais limites d'exerese difficiles a apprecier, cicatrisation souvent compromise)
• Elle peut etre relayee par l'immunotherapie pour quelques cancers dont le contexte immunitaire est important (au BCG par exemple pour certains melanomes ou le sarcome de Burkitt)

VIII.A.Exemples de chimiothérapie intra-artérielle (C1A)
Essai EORTC pour les tumeurs de la cavite buccale (Wibault P. institut Gustave Roussy IGR) :
• Tatouage prealable, mise en place du catheter par voie temporale
• Verification de la position par coloration au bleu de toluidine
• CDDP 60mg/m2 /j en J1 et J11
• 5FU 400mg/m2/j de J2 a J5
• BLM 10mg/m2/j de J6 a J10
• 5FU 400mg/m2/j de J12 a J15
Alimentation par sonde nasogastrique ; bains de bouche bicarbonates, mycostatine

VIII.B.Exemple de stratégie pour le carcinome de la lèvre inférieure

VIII.B.a.Au niveau de la lésion primitive
• Si T < 5cm ; curietherapie Ir 192 a 700y
• Si T > 5cm :
• Sans extension gingivale ou osseuse ; curietherapie en 1 ou 2 temps ou cobaltotherapie 50Gy + curietherapie 35Gy
• Avec extension gingivale ou osseuse :
• operable ; CIA ou chimiotherapie systemique suivie de chirurgie d'exerese et reparatrice
• Non operable ; cobalt exclusif

VIII.B.b.Au niveau des ADP
• Si NO et lesion primitive traitee par curietherapie : abstention
• Si NO et LP traitee par chirurgie : evidement triangulaire bilateral, complete en fonction de l'histologie, suivi d'irradiation postoperatoire (modulee selon N+)
• Si N palpables : evidement ganglionnaire bilateral (modulable); radiotherapie postoperatoire
• Si N inoperable : radiotherapie exclusive sur la lesion primitive et les ADP.

VIII.B.c.BEC
Ce protocole associe 3 produits Bleomycine, Epirubicine, Cisplatine ; il est propose en therapie neoadjuvante (radiotherapie) des carcinomes indifferencies du nasopharynx (grade 2 et 3 de l'OMS) localement avances (N3) ou metastases.
Schema d'administration : en cycle de 3 semaines :
-- J1 BLM 15 U/m2 + Epirubicine 70mg/m2
BLM 12 U/ m2
Resultats: formes localement avancees: 66% de reduction totale formes metastasees : 20% de reduction totale ; 50% de stabilisation sur 2 ans.

VIII.B.d.Protocoles de chimiothérapie proposés dans quelques indications
Osteosarcomes : ,MTX + Doxorubicine + CDDP + CPM + Actinomycine D Melanome :
Dacarbazine + Tamoxifene (forme metastasee : CDDP + Carmustine)
Sarcome d'Ewing: VACA (VCR + Acti D + CPM + DXR)
VAID (VCR + Acti D + Ifosfamide + DXR)